Introducción
La terapia con glucocorticoides (GS) es uno de los temas más importantes y controvertidos en Geriatría. Los efectos antiinflamatorios de los GS fueron primero descritos en el desarrollo del tratamiento de la Artritis Reumatoide (AR); pero debido a los serios efectos adversos, el entusiasmo inicial pronto se convirtió en una aversión al uso de GS (1). Hoy, para muchos pacientes reumáticos, y otros con enfermedades endocrinas, dermatológicas, oculares, alergias, asma bronquial, edema cerebral, procesos malignos y otros procesos fisiopatológicos que permiten su uso, los GS siguen y seguirán siendo uno de los tratamientos más socorridos y efectivos.
Los GS son esenciales para el desarrollo normal y el mantenimiento de la homeostasis en condiciones basales y durante el estrés, representan uno de los productos más importantes del eje Hipotálamo-Pituitario-Adrenal (HPA) y el sistema de respuesta central de estrés. Los GS no son almacenados en las glándulas adrenales, es necesaria una síntesis y liberación continua para mantener el nivel basal o para incrementarlo durante el estrés (2). La secreción basal diaria es de 20mg de cortisol, sigue un ritmo circadiano gobernado por pulsos irregulares de la hormona adrenocorticotropa (ACTH) cuyo pico ocurre temprano en la mañana y después de las comidas, y es influenciado por la luz. La liberación incrementada de cortisol resulta de estimular el eje HPA por estresores como el frío, ejercicio, infección y cirugía. El eje HPA es sensible a un feedback negativo, incrementando la liberación de cortisol, inhibiendo la síntesis y liberación de hormona liberadora de cortisol (CRH) y (ACTH) y luego disminuyendo la producción de cortisol. Un feedback negativo prolongado, como ocurre con la terapia glucocorticoide prolongada, resulta en atrofia de las adrenales y estancamiento del eje HPA con una consecuente capacidad reducida de producción endógena de GS en respuesta a ACTH o estrés. El estrés inflamatorio está asociado con producción de citoquinas como factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) e interleucinas IL1 y IL6. Estas citoquinas normalmente estimulan el eje HPA y la producción de GS, resultando en supresión del feedback de producción de citoquinas y de la respuesta inflamatoria (2).
En el plasma, el cortisol está unido a proteínas. La proteína ligadora de corticosteroides (CBG) una (2-globulina es sintetizada en el hígado y liga el 75% de la hormona circulante bajo circunstancias normales. El 20% restante esta libre o pobremente unido a la albúmina (5%) y está disponible a ejercer su efecto sobre las células blanco. Cuando los niveles plasmáticos de cortisol exceden 20-30µg/dl, CBG se satura y la concentración de cortisol libre incrementa rápidamente (3). La CBG se encuentra incrementada durante la gestación y con la administración de estrógenos, el cual incrementa su síntesis por el hígado y en hipertiroidismo. Está disminuido en hipotiroidismo, defectos genéticos y en estados de deficiencia de proteinas. La albúmina tiene una gran capacidad pero poca afinidad al cortisol. Los corticoides sintéticos como la Dexametasona están unidas en gran parte a la albúmina. El tiempo de vida media del cortisol en la circulación es de 60-90 minutos, así mismo se encuentra incrementado en estrés, hipotiroidismo o enfermedad hepática (3).
Farmacología
La corteza suprarrenal sintetiza dos clases de esteroides: los corticosteroides (glucocorticoides y mineralocorticoides) y los andrógenos. En el humano el cortisol (hidrocortisona) es el mayor glucocorticoide endógeno biológicamente activo, tiene 21 carbonos con un grupo 17-hydroxy. Se han producido numerosos derivados sintéticos glucocorticoides como la prednisona, prednisolona y metilprednisolona. La dexametasona es el GS sintético más potente pero su uso es limitado por su tiempo de vida media prolongado y fuerte efecto glucocorticoide (4).
Figura 1 |
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Mecanismo de acción
El glucocorticoide (GS) en la sangre se encuentra unido a una proteína transportadora, la globulina ligadora de glucocorticoide (CBG), ingresa a la célula como molécula libre. El receptor intracelular citoplasmático de GS es complejo, consta de dos moléculas de proteinas "heat shock" 90 (Hsp90) y varias otras, denominadas como "X" en el esquema. El complejo receptor es incapaz de transcripción activa. Cuando el complejo se une a la molécula de cortisol, se crea un complejo inestable y la Hsp90 y moléculas asociadas se liberan. El complejo receptor-esteroide ingresa al núcleo uniéndose al elemento de respuesta al glucocorticoide (GRE) y regula la transcripción por la ARN polimerasa II y factores de transcripción asociados. Una variedad de factores reguladores (no se muestran) participan facilitando (o inhibiendo) la respuesta esteroide. El ARNm resultante es editado y exportado al citoplasma para la producción de la proteína que brinde la respuesta hormonal final (5).
Efectos fisiológicos
Los GS tienen amplios efectos por influir en la función de la mayoría de células del cuerpo. Algunos efectos importantes de los GS son mediados por la alteración de los niveles de insulina y glucagon. Muchos de los efectos son dosis-relacionados y se magnifican cuando se administran dosis suprafisiológicas, como generalmente sucede durante su uso terapéutico; existen efectos no relacionados a dosis, ellos se conocen como efectos "permisivos", muchas reacciones normales tienen lugar con un nivel sérico de GS y no se logra una mayor reacción incrementando los niveles. Por ejemplo, la respuesta del músculo liso vascular y bronquial a las catecolaminas es disminuida en la ausencia de cortisol y es reestablecida por cantidades fisiológicas de este corticoide; la respuesta lipolítica de las células grasas a las catecolaminas, ACTH, y la hormona de crecimiento son también atenuadas en la ausencia del GS. Los mecanismos de estos efectos no han sido determinados (6).
Otros efectos
Los GS tienen importantes efectos dosis-relacionados en los carbohidratos, proteínas y metabolismo graso, efectos que son responsables de algunos de las serias reacciones adversos asociadas a su uso en dosis terapéuticas, especialmente durante su uso crónico.
Aunque los GS estimulan la síntesis de las proteínas y RNA en el hígado, ellos tienen efectos catabólicos en el tejido conectivo, muscular, graso y piel. Cantidades suprafisiológicas de GS conllevan a un masa muscular disminuida y debilidad. Los efectos catabólicos en el hueso son causa de osteoporosis y constituyen una de las mayores limitaciones en la terapéutica a largo plazo. En los niños, estos efectos reducen el crecimiento, efecto que no es prevenido por la administración de hormona del crecimiento (7).
Los GS tienen capacidad de reducir espectacular-mente la inflamación y sus manifestaciones, efecto que se logra por reducción de la concentración, distribución y función de los leucocitos periféricos, y de la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos (que resultan de la activación de fosfolipasa A2). Los GS causan vasoconstricción cuando son aplicados directamente a los vasos, disminuyen la permeabilidad capilar inhibiendo la actividad de kininas y endotoxinas bacterianas y reducen la cantidad de histamina liberada por los basofilos.
Los GS tienen efectos importantes en el Sistema Nervioso Central. La insuficiencia adrenal causa marcada disminución del ritmo alfa en el Electroencefalograma. En el caso del edema cerebral se logra una reducción de la presión intracraneana con grandes dosis de GS y resulta entonces interesante mencionar que existen ocasiones en que ellos incrementan la presión intracraneana denominándose a este síndrome pseudotumor cerebri.
Los GS estimulan una producción excesiva de ácidos y pepsina en el estómago y facilitan el desarrollo de úlcera péptica. Promueven la absorción grasa y parecen antagonizar los efectos de la vitamina D y la absorción de Calcio (8).
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Indicaciones de los glucocorticoides
Desde su introducción en la clínica, el uso de GS ha estado caracterizado por constantes y considerables controversias. Después del entusiasmo inicial, en los cincuenta se realizaron estudios controlados que sugerían sólo efectos clínicos marginales y especialmente el uso de GS de acción prolongada se relacionó a toxicidades sustanciales. En los ochenta y noventa se dieron nuevos alcances sobre el uso de altas y bajas dosis de GS y se normó mejor su aplicación en AR, siendo el resultado final el tratamiento efectivo de muchos pacientes (9).
Su uso está indicado en:
-Insuficiencia suprarrenal aguda, crónica.
-EDTC: Artritis reumatoide, LES, PM, DM, ES, Vasculitis.
-Enfermedades alérgicas: urticaria, RAM, edema angioneurótico, etc.
- Asma bronquial.
-Enfermedades oculares: escleritis, epiescleritis, etc.
-Enfermedades de la piel: dermatitis de contacto, penfigo, etc.
-Enfermedades del tracto GI: esprúe celiaco, colitis ulcerativa, etc.
-Procesos malignos: leucemia linfocítica aguda, linfomas, etc.
-Enfermedades del hígado: hepatitis crónica activa, hepatitis autoinmune, etc.
Efectos adversos de
terapia con glucocorticoides
Frecuentemente se presentan efectos adversos durante el uso de los GS, algunos se pueden prevenir como la osteoporosis y otros no como la necrosis aséptica. Para evitar la aparición de estas reacciones no deseables, lo importante es utilizar los GS sólo cuando se encuentran estrictamente indicados y a las dosis más bajas posibles durante el menor tiempo posible, y para evitar mayores complicaciones en los pacientes es preciso tener presentes los diversos efectos adversos a fin de diagnosticarlos precozmente. Se adjunta una lista de las reacciones adversas más frecuentes (10,11).
COMUNES
- Hipertensión
-Balance negativo de calcio e hiperparatiroidismo secundario
-Balance negativo de nitrógeno
-Obesidad truncal, facies lunar, ganancia de peso
-Eritema facial, fragilidad dérmica, estrías violáceas, petequias, equimosis
-Acné
-Supresión del crecimiento en niños
-Insuficiencia adrenal secundaria por supresión del eje HPA
-Hiperglicemia, DM2
-Ateroesclerosis, Dislipidemia
-Retención de sodio, agua, hipokalemia
-Riesgo incrementado de infección, neutrofilia, linfopenia
- Miopatía
- Osteoporosis, fracturas por compresión- Osteonecrosis
- Alteraciones en el estado de ánimo, insomnio, depresión, apetito incrementado
- Cataratas subcapsulares posteriores
NO COMUNES
-Alcalosis metabólica
-Cetoacidosis diabética, coma diabético
-Enfermedad úlcero-péptica, hemorragia gástrica
-Perforación intestinal silente
-Glaucoma, presión intraocular incrementada
-Pseudotumor cerebri
-Fracturas espontáneas- Psicosis
RAROS
-Muerte súbita por administración rápida de pulsos.
-Lesiones valvulares cardíacas en pacientes con LES
-ICC en pacientes con predisposición
-Panniculitis
-Hirsutismo o virilismo
-Hepatomegalia debido a hígado graso
-Pancreatitis
-Convulsiones
-Lipomatosis epidural
-Exoftalmos
-Alergia a GS sintéticos resultando en urticaria, angioedema
Lineamientos de uso de glucocorticoides (9)
Se presentan algunas medidas que permiten su uso con la mayor seguridad posible. Las dosis planteadas se refieren a prednisona (12).
1. Se deben prescribir los GS sólo si son imprescindibles.
2. Antes de iniciarlos se debe realizar el "Protocolo de esteroides"
3. Tener en cuenta la dosis apropiada. Por ejemplo:
Dosis antiinflamatoria menor de 10mg.
Dosis inmunosupresora mayor de 40mg.
4. Uso de la menor dosis posible por el menor tiempo posible.
5. Considerar el inicio de profilaxis para Osteoporosis y TBC.
6. Considerar el uso de deflazacort para disminuir algunos de los efectos adversos, especialmente en niños y diabé- ticos.
7. La dosis de reemplazo: 5 - 7.5 mg. y la dosis de estrés: 3 veces la dosis de reemplazo.
Protocolo previo a administrar glucocorticoides:
Es un plan de trabajo mínimo que ayuda a evitar los efectos adversos de los GS, esta conducta proactiva incrementa la seguridad del paciente.
1. Anamnesis: antecedente de enfermedad úlcero-péptica y evaluación basal de personalidad
2. Glicemia basal y controles periódicos
3. Coproparasitológico
4. Radiografía de tórax y PPD
5. Tonometría ocular
6. Densitometría ósea
Formas de administración
La indicación de GS en diferentes enfermedades ha permitido buscar su mejor forma de administración y contar en el mercado con diferentes formas de presentación, las que en forma práctica se podrían dividir en GS de acción sistémica y local (13):
1. Sistémica:
Oral: tabletas
Parenteral: endovenosa, intramuscular, pulsos.
2. Tópica o Local:
Pomadas, cremas, lociones, soluciones oftál-micas, inhalaciones, enemas, intraarticular.
Terapia vía oral, la administración de GS de acción intermedia en altas dosis (1-2 mg/kg/día) ha permitido controlar diversas enfermedades en las que se requiere de un potente efecto antiinflamatorio e inmunosupresor inmediato, a dosis bajas no mayores de 10 mg/día es útil para el control de los síntomas de la artritis reumatoide mientras se alcanza el efecto de los agentes de segunda línea: "terapia puente", dosificaciones intermedias se utilizan en un sinnúmero de enfermedades para controlar manifestaciones inflamatorias o autoinmunes (2).
Terapia Pulso con Metilprednisolona. La MP es la droga que con mayor frecuencia se utiliza en forma de pulsos endovenosos, teniendo en cuenta su potencia y tiempo de vida media. El esquema habitual es aplicar 30mg/kg con un máximo de 1 gr. por tres días continuos, pero ya se han planteado variaciones como pulsos de 500 mg. o minipulsos de 100 mg (2).
GS intraarticulares proveen alivio efectivo de la inflamación local que podría ocurrir en diferentes patologías reumatologicas (incluso siendo sistémicas): AR, LES, osteoartrosis, artropatía por cristales, hidrartrosis intermitente, síndrome de hombro doloroso, síndrome de Tietze, etc (1).
GS tópicos, son útiles para el alivio local de procesos alérgicos (eczemas, asma bronquial) o inflamatorios (epiescleritis, placas psoriáticas, etc), debe considerarse la posibilidad de absorción del glucocorticoide tópico y por tanto de alguna acción sistémica (2), para evitar lo anterior pueden utilizarse GS que tengan muy pobre absorción como el aceponato de metilpred- nisolona o la mometasona.
De la experiencia acumulada desde la introducción de los GS para uso clínico, pueden extraerse por lo menos seis conclusiones que guían su uso:
1. Para cualquier enfermedad y cualquier paciente, la dosis apropiada para lograr un efecto terapéutico determinado debe fijarse empíricamente y reevaluarse constantemente especialmente al cambiar la etapa y la actividad de la enfermedad.
2. Una dosis aislada de GS, incluso elevada, no tiene prácticamente efectos nocivos.
3. Pocos días de tratamiento con GS, en ausencia de contraindicaciones específicas, no producen generalmente resultados desfavorables excepto en las dosis más extremas.
4. Cuando el tratamiento con GS se prolonga durante semanas o meses, y en la medida en que la dosis exceda el equivalente al tratamiento de sustitución, aumenta la frecuencia de efectos invalidantes y potencialmente letales.
5. Excepto en la insuficiencia suprarrenal, la administración de GS no constituye un tratamiento etiológico ni curativo, sino simplemente un paliativo en virtud de sus efectos antiinflamatorios.
6. La suspensión abrupta del tratamiento prolongado con altas dosis de GS entraña un riesgo significativo de insuficiencia adrenal, de tal severidad que puede poner en peligro la vida (1).
Bibliografía
1. Haynes, R; Murad, F. Adrenocorticotrophic hormone, arenocortical steroids and its sintetic analogs. In Goodman A, Goodman, L, Theodore W, Murad F. Las Bases Farmacológicas de Terapéutica. Panamerican medical editorial. Buenos Aires. 1998.
2. Stein, M; Pincus, Th. Glucocorticoids. In Kelley W, Harris E, Ruddy Sh, Sledge Cl. (Eds). Textbook of Rheumatology. W.B. Saunders Company, 1977.
3. Luckert, Bp; Raiba. Glucocorticoides-induced osteoporosis. Patogenesis and Management. Ann Inter. Med. 1990;112:352.
4. Kirwan, J. Systemic Corticosteroids In Rheumatology. Klippel J. Dieppe P. (Eds). Mosby, St. Louis. 1994;8-11.
5. Hill, M; Szefler, S; Ball, B. et al. Monitoring glucocorticoid therapy. A pharmacokinetic aprroach. Clinic Pharmacology 1990;48:390.
6. Buttgerit, F; Wehling, B; Burmester, G. A new hypotesis of modular glucocorticoid actions. Arthritis Rheum 1998;41:761.
7. Pensabeni, JT; Panush, R. Review corticosteroid usage. Observations at a comunity hospital. Am J Med Sci 1996;311:234.
8. Saruta, T. Susuki, H; Hauda, M. Multiple factors contribute to the pathogenesis of hypertension in Cushing"s syndrome. J. Clin Endocrin Metb. 1986;62:275.
9. Goldfien, A. Adrenocorticosteroids and Adrenocortical antagonists. In Katzung B. Basic and Clinical Pharmacology. Appleton and Lange. Connecticut. 1998.
10. Klippel J. Corticosteroids. In Primer on the Rheumatic Diseases. Klippel J, Crofford L, Stone J, Weyand C. Arthritis Foundation. 2001.
11. Livanou, T. Ferriman; D. James, V. Recovery of hipothalamo-pituitary-adrenal function after corticosteroid therapy. Lancet 1967;2:85.
12. Realistic guidelines in corticosteroid therapy of rheumatic disease. Semin. Arthritis Rheum 1981;11:231.
13. Fauci, A. Alternate-day corticosteroid therapy. Am J Med. 1978;64:729.
2008
